非无菌药品微生物质量控制中新理念的引入——水分活度在非无菌药品微生物质量控制中的重要性

前 言

一项对FDA执法报告（2012年至2019年）的分析显示，微生物污染是目前美国FDA药品召回的主要原因之一。由于非无菌药品（Non-sterile drugs）微生物污染而导致的不良事件及药品召回越来越多，故引起了国内外监管机构的关注，FDA及中国的药品监管机构都在陆续出台相关的技术指导原则，来规范和控制非无菌药品的微生物污染问题，以更好保证产品质量和患者安全。中美药品监管机构对于NSDs提出的相关技术要求具体如下表所示：

水分活度aw概念

水分活度（Water activity，aw）是非无菌药品微生物质量控制的一种工具，目前中国药典中没有关于水分活度aw的相关描述，美国药典率先引入了水分活度的定义和相关描述。水分活度aw是在相同温度下，产品中H₂O的蒸汽压（P）与纯H₂O的蒸汽压（Po）之比。其数值等于封闭系统中产品产生的相对湿度（RH）的1/100。aw和平衡相对湿度（ERH）之间的关系由以下方程式表示：

水分活度aw被定义为当前可用自由水的量，和水分含量没有直接的对应关系，水分含量低的药品其水分活度aw也可能比较高，水分活度aw值范围在0（绝对干燥）和1（100%相对湿度）之间。         

许多药物产品在其基质中含有水，并且容易与周围环境发生水交换。总含水量是一个重要的质量属性，水分测定法中提供了几种测定含水量的方法。一些水可能紧密结合，不能参与化学、生物化学或物理化学反应（例如，作为水合物），而一些水可能更自由地参与水解等反应，或可能提供支持微生物生长的环境。确定可用水（活性水）占总水量的比例很重要，水分活度aw提供了这一信息。如果想要具体了解水分活度aw如何测定，可以仔细阅读USP<922>，其中有比较详细的介绍。水分活度aw在非无菌药品微生物质量控制中的重要性传统上，低水分活度aw用于控制食品的微生物变质，例如干果、糖浆、腌肉和蔬菜等，低水分活度aw使这些材料能够实现自我保存。水分活度aw除了在食品领域应用外，同时也可以在药品领域中应用。较低的水分活度aw将大大有助于防止非无菌药品中的微生物增殖，非无菌药品的处方、生产步骤和测试应反映这一参数。用于控制微生物导致的变质，水分活度aw是比水分含量更重要的一个参数，它是产品中微生物可利用水的量度，是影响微生物生长的关键因素之一。在微生物学中细菌、酵母菌和霉菌的新陈代谢、繁殖、孢子萌发和生存需要可利用水，水分活度aw是反映存在于产品中微生物新陈代谢的可利用水（非结合水或自由水）的量度。因此水分活度aw是预测产品中潜在微生物生长繁殖的有力工具。水分活度aw可反映产品中潜在微生物的生长繁殖。各类微生物生长都需要一定的水分活度aw，换句话说，只有水分活度aw大于某一临界值时，特定的微生物才能生长，水是微生物繁殖的必需条件。    

USP<1112>下表给出了代表性微生物生长所需要的最低水分活度aw：代表性微生物生长所需要的最低水分活度aw

在严格遵循GMP，确保药品微生物负荷最低的情况下，通过测量和控制药品的水分活度aw，可以减少或消除微生物增殖风险。在稳定储存条件下水分活度aw是药品的固有属性，在科学的微生物风险评估的基础上，可根据水分活度aw制定有针对性的个性化微生物控制方案，确定药品是执行批批检还是可以执行跳检或周期性检查，亦或是确定药品是执行全面的微生物限度检查还是可以选择部分项目进行检查，这种微生物控制理念为非无菌药品微生物质量控制提供了新的思路和方向。

下面两个表给出了基于水分活度aw的代表性药品和非处方药（OTC）建议的微生物限度控制策略：基于水分活度aw的代表性药品和非处方药（OTC）建议的微生物限度控制策略

（下表信息来自于USP<1112>）

注（note）：TAMC= 需氧菌总数；TCYMC= 霉菌和酵母菌总数。表中列出的不同剂型产品的水分活度aw是代表性的。

（下表信息来自于《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则(公示稿-第一次)》）    

药厂在开发药品的微生物限度检查策略之前仍需要检测所制备产品的水分活度aw非无菌药品水分活度aw的测定有助于做出与以下相关的决定：

优化产品处方以提高防腐剂系统的抗菌效果；·减少易受化学水解影响的产品处方中活性药物成分的降解；降低产品（尤其是液体、软膏、乳液和乳膏）对微生物污染的敏感性；·使用药典通则中规定的方法（即药典通则方法微生物限度检查及特定微生物检查）在产品放行和稳定性测试中，水分活度aw提供一种工具用于降低微生物限度检测频率以及筛选有害微生物的理论依据。    

小结：微生物生长有最低水分活度aw要求，低于此要求的微生物将不能生长。因此，水分活度aw控制作为微生物风险控制的关键环节，也是影响药品稳定性的关键参数。但是水分活度aw并不是非无菌药品微生物质量控制的唯一指标，还应考虑其他与处方工艺相关因素，比如：1）处方中是否添加防腐剂或表面活性剂；2）药品的适应症群体、给药途径及使用环境；3）产品是单剂量包装还是多剂量包装；4）生产工艺是否存在增加微生物负荷的风险、生产中是否使用到过滤、高温等减少微生物负荷的操作工序；5）水和水系统、设备和人员及生产环境是否符合GMP要求等等，以上均是影响非无菌药品微生物质量控制的相关因素，在制定微生物控制策略时均应考虑。但是水分活度aw对非无菌药品微生物质量控制的重要性是不言而喻的，美国药典及FDA新发布的指南《Microbiological Quality Considerations inNon-sterile Drug Manufacturing》均描述了水分活度aw对非无菌药品微生物质量控制的重要意义。所以，水分活度aw在非无菌药品中的应用可逐步推进生产企业对药品微生物控制水平的提升，以及解决由大量的无价值检验造成的资源浪费，有助于提高生产效率，降低风险，节省成本。

然而，我国制药领域尚未建立水分活度aw测定的方法，利用水分活度aw控制非无菌药品微生物质量的应用目前仍为空白。因此，亟待制定水分活度aw在非无菌药品微生物质量控制中的应用指南，建议在2025年版《中华人民共和国药典》中能够增订水分活度aw在非无菌制剂微生物控制中的相关内容，这必将进一步完善我国药品微生物控制体系，推动我国非无菌药品微生物质量控制的发展迈上新台阶。    

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