FDA支持 | OFM微灌流技术革新外用仿制药生物等效性（BE）评价

外用制剂通常设计为通过涂抹、喷洒、敷贴等方式，在皮肤表面、黏膜或其他外部部位使用。它主要作用于皮肤表层或皮肤下的表皮和真皮层，而不是通过系统性吸收进入血液来发挥作用。根据用途和剂型，外用制剂可以分为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、乳剂、糊剂、混悬剂、喷雾剂、气雾剂、溶液和其他半固体和/或液体制剂等类型^[1]。

外用制剂的作用部位主要位于皮肤，因此要取得疗效，就需要在特定时间内有足够浓度的药物进入皮肤内，以发挥最大的药理学作用。由于其大多为辅料多样、处方复杂的半固体制剂，处方工艺很大程度上决定了外用制剂产品的质量和疗效，最终影响其安全性和有效性。

对于外用制剂的仿制药，需要证明其与原研药在疗效、安全性和质量上达到一致。然而，由于缺乏公认的生物等效性（BE）测试方法^[2]，证明外用仿制药与参比制剂质量和疗效一致，一直以来都是该类仿制药的研发和评价所面临的挑战。

近年来，美国FDA等监管机构对局部皮肤外用仿制药的评价标准不断进行了明确和完善，目前相关法规要求在保证处方组成( Q1) 和用量( Q2)等同的前提下，通过特性表征、体外释放试验（IVRT）、体外透皮试验（IVPT）并结合包装系统等对比研究，最大程度地保证物理化学和结构特性（Q3）等同^{[3，4，5，6]}。在必要情况下，还需要进行随机、双盲、三臂安慰剂对照的体内临床终点生物等效性研究，以确保疗效和安全性的一致性^[7]。这种多层次的评价体系确保了仿制药的质量和性能与原研药的一致性。

然而，在国内，据微信公众号药筛消息称，外用制剂如凝胶贴膏剂审批缓慢，CDE召开专家会议，认为无法判定Q1/Q2是否一致，要求必须PK-BE + 大临床标准。据此测算，将使得后续企业相关产品上市的时间起码延后三年，并还要花掉大量的研发费用，医保资金至少还要支付150亿，产品才有可能集采。而FDA、EMA和日本都没有类似的要求。

大多数外用制剂产品建立生物等效性（BE）严重依赖临床终点试验，这些试验通常是漫长耗时，需要投入大量的资金，涉及大量的患者群体，实施难度大，且其是用疼痛评分VAS量表进行评估，临床评价指标不灵敏、重复性低，临床试验的质量难以保证。

监管机构和制药行业正在为外用制剂产品开发新的生物等效性（BE）评估方法，包括皮肤药代动力学研究（DPK）、体外研究、药代动力学研究（PK）、近红外光谱（NIR）和共聚焦拉曼光谱（CRS）等。

FDA与Forschungsgesellschaft mbH（JOANNEUM RESEARCH）奥地利格拉兹大学生物医学技术研究所（格拉兹研究所）合作^[8]，成功建立了一种体内取样的新方法，可以连续评估局部药物在真皮中可用的速率和程度，以比较体内皮肤生物利用度（BA），并支持局部产品的生物等效性（BE）评估。该项目得到了美国卫生与公众服务部 （HHS） 食品和药物管理局 （FDA） 的支持，作为由 FDA/HHS 资助的总额为 1,500,000 美元的财政援助奖励的一部分（U01FD007669）。

在该研究中，研究人员采用了皮肤开放式微灌流 (dOFM) 取样技术，将探针插入目标组织中，泵同时以推和拉的方式不断带动灌注液，灌注液在探针的交换区与组织间质液达到动态稀释平衡，稀释后的组织间质液通过管路由泵输送到收集瓶。

图. 皮肤开放式微灌流 (dOFM) 技术原理图

OFM作为一种突破性采样技术，可以连续监测皮肤组织中药物的药代动力学和药效学，监测时间长达48小时或更长时间，为药品开发提供了关键信息。该技术的有效性通过早期临床试点研究得到验证，为制药公司提供了预测主要临床研究结果的重要依据。

目前，合邦科仪已经与JOANNEUM RESEARCH达成战略合作，将最先进的OFM微灌流技术引进中国，为临床前药物研发提供创新的解决方案，降低药物研发成本，加速新药上市进程，为患者带来更及时的治疗选择。

参考文献：

[1] 潘宪伟, 苏梅, 刘新, 李慧敏, 殷连珍. 外用药物制剂体外透皮试验技术要求概况[J]. 沈阳药科大学学报, 网络首发日期: 2023年11月23日.

[2] LU M, XING H, CHEN X, et al. Advance in bioequivalence assessment of topical dermatological products [J]. Asian J Pharm Sci, 2016, 11(6): 700-707.

[3] FDA. Guidance for Industry: In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted in ANDAs [S]. 2022.

[4] FDA. Guidance for industry in vitro permeation test studies for topical drug products submitted in ANDAs [S]. 2022.

[5] FDA．Product-specific guidances for generic drug  development．Draft guidance on acyclovir [EB/OL]． (2016-12) [2021]．

[6]郭涤亮,王亚敏,马玉楠.皮肤局部外用仿制药研发和评价用参比制剂选择的一般考虑[J].中国新药杂志.2019,(6)

[7]FDA．Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal and Topical Drugs[S]. 2003.

 

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