分子透皮渗透的评估是评价皮肤或透皮给药系统的关键步骤。如果药物旨在用于人体，最合适的评估环境是人体体内。然而，由于伦理、实际或经济原因的限制，特别是在药物开发的早期阶段，这种方法往往难以实现。因此，寻找易获取且可重复的替代品来模拟人体皮肤成为必要。研究人员已开发出一系列皮肤模型，包括来自尸体或整形手术患者的离体人体皮肤、离体动物皮肤，以及人工或重组皮肤模型等。在监管机构和行业的推动下，研究者越来越注重开发标准化的技术和规程。与此同时，需要证明这些替代模型获得的结果与人体体内研究结果具有相关性，并且能够用于评估不同局部产品的生物等效性。
皮肤是人体与外界环境之间的主要物理、免疫和感官屏障。尽管长期以来皮肤被用作药物递送的途径，但它同时也是一道难以逾越的屏障，必须借助适当的技术才能实现有效递送。皮肤尤其擅长阻止大分子（分子量大于500）或极性分子进入体内。此外，皮肤作为一种异质性器官，具有多种递送路径和靶点，可以针对这些路径和靶点实现所需的药理和免疫反应。一个关键挑战在于如何向靶点递送足够数量的药物、肽、疫苗和染料，这些物质通常因分子量较大或极性较强而难以渗透。为此，可能需要设计特定的化学或物理递送系统，以增强活性物质的渗透性。
透皮渗透的评估对于成功开发供人体使用的新制剂至关重要，同时也是确保制药行业批次间一致性的重要质量控制措施。目前，临床终点生物等效性研究通常用于局部作用产品的生物等效性评估。然而，由于成本较高以及对配方差异的敏感性不足，这种方法并非最佳选择。使用皮肤模型作为替代方法，通常采用离体人体或动物皮肤模型进行评估。通过规程和技术的标准化，现有的皮肤模型可以作为人体在体皮肤的替代模型，用于评估局部产品的生物等效性。
本综述探讨了作为正常和病变皮肤替代品开发的皮肤模型，并分析了使用模型系统进行体外-体内相关性（IVIVC）研究以及生物等效性证明的概念。
皮肤约占人体体重的16%，成年人的皮肤表面积约为2平方米。它作为人体与外界环境之间的物理屏障，通过限制水分、电解质和热量的流失来维持体内平衡，同时保护身体免受微生物、有毒物质和紫外线辐射的侵害。皮肤由三个基本层组成：表皮、真皮和皮下层。毛发、指甲、皮脂腺和汗腺（包括顶泌汗腺和外泌汗腺）是皮肤的衍生物或附属结构。皮肤遍布全身，其厚度因个体年龄和解剖部位的不同而有所差异。
表皮层由鳞状上皮构成，根据细胞角化程度可细分为不同的层次。从内到外，表皮的层次依次为基底层（基底细胞层）、棘层（棘细胞层）、颗粒层（颗粒细胞层）和角质层（SC，即角质层）（图1）。
图1 皮肤的结构
表皮的最外层是角质层（SC），由无核、无生命、扁平的细胞组成，这些细胞被称为角质细胞。角质层由10到25层堆叠的角质细胞构成，这些细胞是非水合细胞，平行于皮肤表面排列。角质层通过脂质双层结合在一起，形成一种“砖与灰浆”的结构。
在角质层下方，表皮的其余部分是活组织，称为活性表皮，其中包含有核的角质形成细胞。活性表皮是药物结合、代谢、主动运输和免疫监视的区域。除了角质形成细胞外，活性表皮还包含黑色素细胞（位于基底膜和基底层中的树突状细胞）、默克尔细胞（作为机械感受器参与触觉反应的介导，位于基底层）和朗格汉斯细胞（在保护性免疫功能中起关键作用的树突状细胞，主要存在于棘层）。
活性表皮与真皮在真皮-表皮交界处分离。真皮富含胶原蛋白。皮下层（皮下组织）是皮肤的最深层，由疏松的结缔组织和脂肪（占体脂的50%）组成，在腹部可能超过3厘米厚。真皮和皮下层包含血管、淋巴管和神经细胞，以及皮肤附属器。
角质层（SC）是皮肤的主要屏障，其核心功能包括保护身体免受外界环境影响、有效阻止外源性分子和微生物的渗透，以及通过防止水分过度流失来维持体内平衡。位于皮肤更深层的监视、代谢和运输过程也进一步增强了皮肤的保护功能。
3.1 离体人体皮肤模型
为了评估皮肤吸收以实现靶向皮肤递送、全身递送或毒理学评估，应在适当的条件下进行，理想情况下应使用金标准实验模型：人体在体皮肤。然而，由于人体试验的高成本以及对可能具有毒性作用的物质或材料的担忧，这种方法并不总是可行。此外，体内反应可能难以测量和解释，且存在显著的个体变异性。因此，需要替代方法来获得可重复且可靠的数据，并提供对人体体内情况的有意义预测。在监管机构推动标准化和稳健评估方法的背景下，基于离体人体皮肤的研究已取得显著进展，并在体外和体内皮肤吸收相关性方面取得了一定成功。
离体人体皮肤通常通过整形手术或尸体获取，在这两种情况下，使用组织均需获得适当的伦理批准。腹部、胸部或背部的皮肤最为常用，因为这些部位可提供较大的面积。需要注意的是，不同身体部位的皮肤吸收存在显著差异，这主要归因于角质层厚度、水合程度和脂质组成等因素的不同。因此，在设计研究时应充分考虑这些变量。
如前所述，角质层是外源性物质渗透到皮肤的主要屏障，同时也控制着体内水分的流失。研究表明，皮肤可以在不丧失角质层屏障功能的情况下储存长达6个月，尤其是在使用10%甘油作为防腐剂时。Nielsen等人还发现，在-20°C下冷冻3周（无论是否使用聚乙二醇作为防腐剂）对皮肤的影响较小，但在-80°C下储存会导致显著损伤。相反，其他研究表明，动物皮肤冷冻储存会导致屏障功能显著丧失，从而增加皮肤渗透性。Barbero和Frasch得出结论，当不研究皮肤活性和代谢活性时，经过仔细处理的冷冻人体皮肤适合用于测试化学物质的被动渗透。然而，冷冻储存或加热可能会降低人体表皮中的细胞活性和代谢活性。我们未发表的MTT实验结果显示，通过Kligman和Christophers的方法进行热分离后，表皮的活性完全丧失。因此，对于需要活性表皮组织的研究（例如通过多光子断层扫描成像内源性皮肤自发荧光或研究皮肤代谢），必须使用新鲜组织。
离体人体皮肤可以制备多种不同类型的膜用于渗透实验。“全层皮肤”通过去除结缔组织和皮下脂肪制备，包含从表皮到真皮的所有层次。为了在保留显著真皮厚度的同时减少变异性，可以使用皮肤切片机将全层皮肤切割至约500-750微米。然而，水合真皮的存在可能会引入额外的人工渗透屏障，尤其是对于更具亲脂性的分子。
与体内情况不同，体内毛细血管循环会迅速清除渗透的分子，而安装在扩散池中的全层或切片皮肤则类似于血管收缩的情况。因此，研究人员可能更倾向于使用仅包含角质层和活性表皮的膜。根据Cross和Roberts的说法，这种膜代表了“无限扩张”的情况，因为所有通过角质层屏障的物质都会立即进入接收溶液。Atrux-Tallau等人发现，切片人体皮肤和热分离表皮膜对亲水性化合物（如咖啡因）的通量相同。我们团队的研究结果显示，将类固醇应用于表皮膜、全层皮肤和分离的真皮时，亲脂性增加对表皮最大通量的影响最小，而真皮渗透率呈下降趋势。
表皮膜通常通过将全层皮肤浸入热水（约60°C）中约1分钟来制备。其他在真皮-表皮交界处分离膜的技术包括使用乙二胺四乙酸（EDTA）、氨水或酶进行化学处理。一些研究人员使用分离的角质层进行渗透实验和脱附研究，以探索角质层的异质性及其对水和其他物质的储存能力。角质层通常通过酶法制备，即将皮肤与胰蛋白酶水溶液孵育，随后冲洗并擦去消化的表皮材料。
3.2 离体人皮肤：用于生物等效性研究
对于大多数局部药物产品，通常使用临床终点比较研究来证明其与参比药物的生物等效性。尽管这种方法提供了直接的体内评估，但也面临诸多挑战。临床终点具有较高的受试者内部变异性以及与药物相关的低敏感性，这降低了此类研究的可靠性和效率。另一种替代方法是使用药代动力学研究来证明局部药物的生物等效性，但这仅适用于药物显著系统性吸收的特定情况。近年来，体外渗透试验（IVPT）、体内胶带剥离或皮肤药代动力学，以及体内微透析或微灌流（OFM）等技术已被提倡用于生物等效性测试。
使用安装在扩散池中的人体切片皮肤进行体外渗透试验（IVPT）研究，正逐渐被视为证明局部剂型生物等效性的合适工具。事实上，欧洲药品管理局、美国环境保护署和美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构均鼓励生成此类数据。其实用性基于以下重要证据：
1）多种不同物质的体外和在体皮肤吸收速率和程度之间存在良好的相关性；
2）IVPT与体内临床研究在局部药物生物等效性方面具有良好的一致性。
然而，目前尚无进行IVPT研究的标准化批准规程。Franz等人指出，有效的体外-体内相关性（IVIVC）的证明在很大程度上取决于所使用的规程。他们建议，体外和体内规程应尽可能保持一致，以最大化实现良好相关性的机会。这一结论基于对研究人员可获得的历史文献数据的分析。尽管数据收集方式存在显著差异，但他们认为这些数据为IVPT与人体在体皮肤吸收数据之间的相关性提供了有力证据。其他支持良好IVIVC的研究包括Hadgraft等人的工作，他们比较了硝酸甘油贴剂的体外和体内递送情况；以及最近的Yang等人的研究，他们将自己的IVPT数据与文献中报道的雌二醇贴剂的体内递送数据进行了对比。
尽管体外渗透试验（IVPT）用于生物等效性测试最近才正式化，但其设计多年来一直受到广泛关注和验证。1987年，FDA发布了一份报告，列出了设计IVPT时需要考虑的关键因素，包括膜类型（切片皮肤还是热分离表皮）、接收液、扩散池设计（静态还是流动）、给药方式（有限剂量还是无限剂量）以及温度。
体内皮肤药代动力学（DPK）方法通过胶带剥离去除角质层。FDA研究了引入DPK方法用于评估局部皮肤药物生物利用度和/或生物等效性的可能性。在DPK方法中，基于以下假设：
1）在正常情况下，角质层是经皮吸收的速率决定屏障；
2）角质层中的药物浓度与扩散到下层活性表皮中的药物量相关；
3）角质层药物水平比血浆浓度更有用，且与局部皮肤疗效的评估更相关。
此外，还可以推导出表征吸收过程的分区和扩散参数，这些参数可用于从单个短接触时间实验中预测整个吸收曲线。然而，该技术对操作者的依赖性较高，需要以可重复的方式小心地应用和移除胶带。同时，该方法的成功还依赖于开发灵敏的分析方法，以准确量化胶带中的药物量。
微透析技术通过将超薄中空纤维探针插入真皮层来实现。探针具有半透性，并通过微透析泵灌注无菌缓冲液。该技术通过将小分子可扩散物质从细胞外液交换到探针中（或反向交换），用于测定未结合药物或生物标志物在靶点的浓度，从而建立所施用化合物的浓度-时间曲线。然而，微透析技术存在一些局限性。探针插入皮肤可能引发炎症反应，而灌注缓冲液与组织的相互作用也可能导致类似问题。对于高亲脂性分子，回收率通常较低，尽管可以通过在缓冲液中添加白蛋白、环糊精以及乙醇和二甲基亚砜等共溶剂来部分解决这一问题，但高蛋白结合分子可能因与探针材料结合而难以检测。此外，该方法的一个主要缺点是受试者内部变异性较高。
皮肤开放式微灌流（dOFM）是一种较新的技术，与微透析不同，它能够对真皮液进行连续、无膜（即未过滤）采样。与微透析类似，dOFM（皮肤开放式微灌流）可直接评估渗透物在应用部位附近递送的时间进程。由于dOFM中不存在膜相互作用，其适用范围比微透析更广，可用于更多种类的化合物。然而，微透析和dOFM的技术复杂性要求操作者具备较高的专业知识，因此这些技术通常仅限于研究环境中使用。
分子透皮吸收的评估是评价任何局部给药系统或制剂的重要步骤。正如前文所述，如果剂型将用于人体，最相关的皮肤吸收数据应来自人体体内研究。然而，在新药制剂开发的初期阶段，此类研究通常不可行。此外，离体人体皮肤可能不易获得，因此研究人员在很大程度上依赖动物实验数据。这使得将离体动物实验结果与离体和在体人体研究结果相关联以预测人体透皮吸收成为一个重大挑战。
多种动物模型已被用作人体皮肤的替代品来评估物质的透皮渗透性，包括猪、小鼠、大鼠、豚鼠和蛇模型。猪皮肤在组织学上与人体皮肤相似，其角质层厚度为21-26微米，与人体皮肤相当。此外，猪耳皮肤的平均毛囊密度为20个/平方厘米，而人体额部皮肤的毛囊密度为14-32个/平方厘米。猪耳皮肤不仅与人体皮肤高度相似，而且易于获取，因此已被广泛用于皮肤渗透研究。
角质层脂质已被证实是皮肤渗透性的重要调节因素。基于这一发现，研究人员利用傅里叶变换红外光谱（FTIR）比较了离体猪和人体角质层脂质的构象无序性和横向排列。结果显示，两种物种的角质层脂质存在显著差异：猪角质层脂质主要以六方晶格排列，而人体角质层脂质则以更密集的正交晶格排列为主。在人体和猪的角质层中，主要脂质类别（神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸）的比例大致相等，但游离脂肪酸和神经酰胺的具体组成存在差异。
在一系列使用亲脂性和亲水性渗透剂的研究中，猪皮肤的渗透性与人体皮肤相似，但与狗或啮齿动物皮肤差异较大。Sato等人将这种渗透性的相似性归因于猪和人体皮肤在角质层脂质、屏障厚度和形态方面的相似性。Nicoli等人进一步研究了猪皮肤和兔耳皮肤之间的差异，发现尽管两者的角质层厚度相似，但猪皮肤对亲水性化合物的渗透性是兔耳皮肤的四到七倍，这很可能与其角质层脂质组成不同有关。
渗透性与角质层脂质之间的关系与Lampe等人的早期发现一致。他们发现，不同人体部位（面部 > 腹部 > 腿部 > 足底角质层）的总脂质重量百分比与Scheuplein和Blank报告的这些部位的相对渗透性成反比。Caussin等人也报告了猪和人体在角质层脂质组成及层状组织方面的相似性。然而，有趣的是，他们也发现两种物种在脂质横向排列方面存在显著差异。与人体皮肤类似，渗透行为与屏障功能密切相关，这一点在Sekkat等人的研究中得到了验证。他们通过在胶带剥离的猪皮肤上应用咖啡因、利多卡因和苯巴比妥，并测量经皮水分流失，进一步证实了这一关系。
啮齿动物（小鼠、大鼠和豚鼠）的皮肤是体外透皮渗透研究中最常用的模型，因其易于获取、体型小且成本相对较低。每种啮齿动物都有不同的无毛品系，据报道这些品系比有毛品系更能模拟人体皮肤的渗透特性。在啮齿动物中，大鼠皮肤在结构上与人体皮肤最为相似，因此是最常用的啮齿动物模型。大量比较人体和大鼠皮肤渗透性的研究表明，大鼠皮肤通常对一系列不同理化性质的渗透剂更具渗透性，在某些情况下差异甚至超过一个数量级。例如，对于log-P值在0.7到4.5之间的化合物，van Ravenzwaay和Leibold发现大鼠皮肤的体外渗透通量平均比人体皮肤高约11倍；而Schmook等人的类似研究显示，对于相对亲脂的分子（如氢化可的松和特比萘芬），通量增加了50倍。
蛇蜕皮是另一种有趣的膜，被认为适合作为人体皮肤的替代品。这种膜可以在不杀死动物的情况下获得，与人体皮肤有一些相似之处，因为它由薄而扁平的鳞状细胞组成，周围是细胞间磷脂，虽然它缺乏毛囊。Rigg和Barry比较了氟尿嘧啶（5-FU）通过切片人体腹部皮肤和两种蛇蜕皮的渗透性。人体皮肤与一种蛇的背部和腹部皮肤的渗透系数相似，而Elaphe（Pantherophis）obsoleta的背部皮肤的渗透性增加了30倍。这些作者发现，在丙酮预处理后，人体或蛇皮肤的5-FU渗透性没有变化，而Megrab等人发现，人体和蛇背部皮肤对含有不同乙醇浓度的载体的反应不同。除了可能的种间差异外，蛇皮肤中的溶剂效应可能受到较低的水含量和细胞间脂质性质的影响。虽然蛇皮肤可能是人体皮肤的合理模型，但它不易获得，并且对其质量和一致性存在疑问。正如Rigg和Barry所指出的，“如果可能的话，不应因为选择动物组织来代表人体皮肤而使研究问题变得更加复杂。”
在解释人体风险评估中的皮肤吸收时，通过已知的体外人体数据、在体动物数据和体外动物数据来预测人体体内皮肤吸收可能是一种有效的方法，这种方法被称为“三重组合法”。通常，大鼠是被优先考虑的动物模型。人体体内皮肤吸收可以通过以下公式推导：
人体在体吸收 = 大鼠在体吸收 × (体外人体吸收 / 体外大鼠吸收) (公式1)
1）大鼠和人体的体外与在体皮肤吸收之间的比例因子相同；
2）尽管存在形态学上的物种差异，大鼠和人体皮肤吸收之间的比例因子在体外和体内保持一致。
人工与重组皮肤模型在特定情况下是非常有用的工具，其需求源于寻找方便、可重复的替代方案，以替代使用人体和动物皮肤进行的在体和体外测试。人工皮肤模型的范围广泛，从简单的均质聚合物材料（如聚二甲氧基硅烷或硅基膜）到基于脂质的平行人工膜渗透性测定（PAMPA）或基于磷脂囊泡的渗透性测定膜，后者能够模拟角质层的特性。通过消除人体或动物皮肤的复杂性，简单的均质材料特别适用于研究通过膜的被动传输机制。其主要优势在于其标准化结构带来的高度可重复性。然而，这些模型无法完全模拟体内皮肤的多种复杂特性。
PAMPA是一种用于快速筛选被动传输的技术。PAMPA测定在涂有液体人工膜的96孔过滤板中进行，该膜将两个隔室分开：一个包含待测化合物的缓冲溶液（供给室），另一个包含初始新鲜缓冲溶液（接收室）。使用浸渍有磷脂或十六烷溶液的过滤器进行的PAMPA测定与人体胃肠道吸收显示出显著相关性。为了开发一种用于预测皮肤渗透性的新型人工膜，Ottaviani等人研究了多种化合物通过人体皮肤和由二甲基聚硅氧烷（硅基膜）组成的PAMPA皮肤人工膜的渗透系数。他们报告了两种皮肤模型之间的良好相关性。
FDA鼓励使用多孔合成膜来评估局部产品的性能，因为这些膜主要作为支持物，而不构成限速屏障。FDA的Shah等人使用不同微孔膜（如纯醋酸纤维素、纤维素和聚砜）研究了两种商业乳膏中氢化可的松的渗透性，发现氢化可的松的通量与合成膜的类型无关。Wu等人则使用十种商业合成膜（如聚砜、纤维素混合酯、聚四氟乙烯和聚丙烯）评估了商业软膏中硝酸甘油的药物释放情况。研究结果显示，合成膜可分为两组：第一组包括聚砜、丙烯酸聚合物、玻璃纤维、硅胶和混合纤维素酯，其药物渗透性显著高于第二组；第二组包括聚四氟乙烯-聚乙烯、较厚的混合纤维素酯和聚丙烯。此外，研究还探讨了膜类型对酮洛芬凝胶药物释放的影响，发现尼龙尽管比其他合成膜更厚，却表现出最小的限速效应。
重组皮肤模型是通过在聚合物基质上培养多层人体细胞构建的。这种设计允许整合不同的细胞类型，以实现所需的组成和复杂性。重组模型通常被设计为模拟表皮（重组人体表皮 [RHE] 模型）或完整的人体皮肤（活体皮肤等效物 [LSEs]）。
一些重组皮肤模型是为特定研究目的内部开发的，例如候选药物筛选、毒理学评估，或光损伤和光保护研究。在一个特定的重组模型中，由人体真皮成纤维细胞和人体表皮 HaCaT 细胞层组成，研究发现，即使在液氮中冷冻 24 小时或 6 个月后，布洛芬的渗透系数也未发生显著变化。这种特性使重组膜在一般筛选应用中具有吸引力。此外，市场上还有一些商业化的 RHE（如 EpiSkin®、SkinEthic® 和 EpiDerm®）和 LSE（如 GraftSkin®、EpiDermFT® 和 Pheninon®），它们被认为是评估皮肤吸收、测试化妆品以及局部应用化合物毒理学筛选的合适模型。
许多研究将 LSE 和 RHE 模型与动物和人体皮肤进行了比较。Schmook 等人研究了水杨酸、氢化可的松、克霉唑和特比萘芬通过离体人体（切片）、猪和大鼠皮肤、GraftSkin LSE 和 SkinEthic RHE 的渗透性。结果显示，通量和皮肤积累的顺序通常为：人体 ≤ 猪 < 大鼠 < GraftSkin << SkinEthic。Schreiber 等人比较了人体和猪皮肤与两种 RHE 模型，发现咖啡因和睾酮的渗透系数顺序均为：人体 < 猪 < EpiDerm << SkinEthic。Schäfer-Korting 等人发表了对人体表皮膜、猪皮肤和三种 RHE 模型（EpiDerm、EpiSkin 和 SkinEthic）与一系列亲水性和亲脂性渗透剂的广泛比较。他们的总体结论是，RHE 模型（特别是 SkinEthic）的渗透性显著高于离体皮肤，尽管化合物通过猪皮肤和 RHE 的渗透顺序与通过人体表皮的顺序一致。有趣的是，他们并未观察到 RHE 模型在重现性方面相比离体皮肤有预期的改善。
截至 2013 年，重组皮肤模型已获得经济合作与发展组织（OECD）的批准，用于皮肤腐蚀、急性皮肤刺激和光毒性测试。目前尚无重组模型被批准用于皮肤吸收测试。尽管这些模型在体外筛选中可能有用，但仍需进一步工作来验证各种模型，特别是 LSEs，以用于此目的。有趣的是，Schäfer-Korting 等人得出结论，测试的 RHEs 适用于有限剂量和无限剂量研究。
（点击图片放大查看）
皮肤不仅是药物进入体循环的便捷门户，也是治疗多种局部皮肤疾病（如皮肤癌、炎症性疾病和皮肤损伤）的理想应用部位。由于在人体中研究疾病机制和新疗法存在困难或不可行，因此有必要使用替代方法。模拟正常或健康皮肤的模型适用于测试局部应用药物或其他物质的递送和靶向性，通常用于评估递送系统的性能。而模拟疾病状态的模型则可用于研究局部疗法的递送效果，或深入探索特定疾病的分子机制。在以下部分中，我们将回顾一些应用于皮肤病研究的动物和人工模型。表2和表3总结了使用动物和重组人体皮肤模型进行皮肤病研究的相关研究，包括它们在治疗筛选中的应用。
为了模拟人体皮肤病，研究人员已开发出大量使用鱼类、豚鼠、小鼠、大鼠、兔子和猪的在体动物模型。最近的综述主要集中于研究最广泛的领域，如黑色素瘤、特应性皮炎和银屑病。其他应用包括皮肤感染（如痤疮、病毒感染）、受损皮肤（如伤口、光损伤皮肤）、毛发疾病（如不同类型的脱发）以及皮肤癌（如基底细胞癌和鳞状细胞癌）。由于许多人体皮肤病是由基因突变引起的，因此大量模型依赖于基因工程小鼠。这些动物模型已被广泛用于理解疾病机制，并在较小程度上用于候选药物的临床评估。例如，表皮VEGF基因敲除小鼠被用于确定表皮VEGF在维持表皮渗透屏障稳态中的特定作用，并揭示了VEGF通路在银屑病发展中的破坏性影响。在Rossbach等人的最新研究中，组胺H4受体（H4R）基因敲除小鼠显示出卵清蛋白诱导的皮肤病变显著减少，这些病变与特应性皮炎引起的病变相似。他们的研究结果表明，H4R可能成为特应性皮炎等过敏性皮肤病的新治疗靶点。
除了黑色素瘤，小鼠模型还特别用于其他常见的皮肤癌，如鳞状细胞癌和基底细胞癌。Avci等人发表了一篇关于各种皮肤病的动物模型的综述，重点介绍了它们在药物发现中的应用。
特别有趣的是嵌合模型，其中活体人体皮肤被移植到严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠的皮肤上。通过这种方式，可以在活体人体皮肤中研究反应或治疗方法。例如，靶向Kv1.3细胞免疫疗法在SCID小鼠-人体银屑病皮肤异种移植模型中显示出有效减少人体表皮厚度和CD3+淋巴细胞数量的效果，作者因此提出该疗法可用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病。类似的银屑病研究使用SCID小鼠-人体银屑病皮肤异种移植模型，确定了Hsp90在银屑病中上调的信号通路中的作用。口服Hsp90抑制剂Debio 0932治疗的小鼠显示出异种移植表皮厚度的减少。
异种移植模型也被用于癌症靶点和疗法的研究。在SCID小鼠-人体黑色素瘤异种移植模型中，靶向口服或静脉注射治疗在BRAF和ALDH+特异性黑色素瘤中显著减少了肿瘤的增殖和大小。
（点击图片放大查看）
缩写：UVB，紫外线B；SCC，鳞状细胞癌；DMBA，7,12-二甲基苯并(a)蒽；BCC，基底细胞癌；mRNA，信使RNA；BRAF，v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B；RAF，BRAF基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；ALDH，醛脱氢酶；SCID，严重联合免疫缺陷；VEGF，血管内皮生长因子。
4.2 重组疾病皮肤模型
如今，随着对动物使用的监管限制日益增加，以及离体人体病变皮肤的可用性有限，开发人工体外人体皮肤模型以模拟健康和病变皮肤的研究得到了显著加强。这一趋势得益于组织工程学的进步。使用人工皮肤模型的一个重要优势在于，它们能够以可控且相对可重复的方式整合特定的疾病特征。目前，体外模型已被开发用于多种皮肤病的研究，包括炎症性疾病、真菌感染、皮肤癌、光损伤皮肤和伤口。Küchler等人最近发表了一篇相关综述。这些模型通常由研究人员内部开发，主要用于理解疾病机制和进展，较少用于作为评估治疗方法的筛选工具。然而，使用这些模型的一个主要挑战在于评估它们是否与体内情况相关并具有预测性。
